Aktualizacja pierwszego polskiego dokumentu przygotowanego w takiej formie w Europie i jedno z pierwszych pełnych opracowań dotyczących profilaktyki CME na świecie! Czy znasz aktualny schemat leczenia? Poznaj wyniki kontrolowanych badań klinicznych i farmakologicznych, a także doświadczenia i opinie specjalistów uczestniczących w opracowaniu dokumentu.



Aktualizacja stanowiska Grupy Ekspertów Polskiego Towarzystwa Okulistycznego w sprawie stosowania nepafenaku w profilaktyce pooperacyjnego obrzęku plamki powstałego wskutek chirurgicznego leczenia zaćmy u chorych na cukrzycę.

The opinion of the Expert Group of the Polish Society of Ophthalmology on using nepafenac in the prevention of postoperative macular edema after cataract surgery in diabetic patients

Członkowie Grupy Ekspertów: 
Iwona Grabska-Liberek (przewodnicząca), Alina Bakunowicz-Łazarczyk, Grażyna Malukiewicz, Marta Misiuk-Hojło, Ewa Mrukwa-Kominek, Wanda Romaniuk, Bożena Romanowska-Dixon, Piotr Jurowski, Dariusz Kęcik, Wojciech Lubiński, Wojciech Omulecki, Jerzy Szaflik, Jacek P. Szaflik, Marta Pietruszyńska, Izabella Karska-Basta, Joanna Stafiej, Wojciech Gosławski

Autor korespondencyjny: 

prof. dr hab. n. med. Iwona Grabska-Liberek
Oddział Kliniczny Okulistyki SPSK
im. prof. W. Orłowskiego CMKP
ul. Czerniakowska 231, 00-416 Warszawa
e-mail: iliberek@gmail.com

Słowa kluczowe: nepafenak, obrzęk plamki, profilaktyka, cukrzyca
Key words: nepafenac, macular edema, prevention, diabetes

Streszczenie

Chorzy na cukrzycę są obarczeni podwyższonym ryzykiem rozwoju obrzęku plamki po operacji zaćmy.

Nepafenak (dostępny w formie preparatów 0,1-procentowego i 0,3-procentowego) to innowacyjny niesteroidowy lek przeciwzapalny stosowany w okulistyce w celu zapobiegania powstaniu obrzęku plamki po operacji zaćmy. Nepafenak oddziałuje przeciwzapalnie i ma pewne właściwości wyróżniające go spośród innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Postać prekursorowa leku ulega hydrolizie do postaci aktywnej – amfenaku – po przeniknięciu przez rogówkę do cieczy wodnistej oraz w aparacie rzęskowym. Cząsteczka nepafenaku jest obojętna elektrycznie i ma właściwości lipofilne. Nepafenak nie akumuluje się w rogówce i nie powoduje jej degeneracji. Ponadto szybciej niż inne niesteroidowe leki przeciwzapalne osiąga wyższe stężenia w cieczy wodnistej. Cechują go wysokie selektywność i aktywność wobec izoformy enzymu COX-2, która pełni kluczową rolę w procesie indukcji inicjującego stanu zapalnego. Nepafenak posiada również unikatowe szlaki dystrybucji: twardówkowy i podnaczyniówkowy. Stosowanie nepafenaku nie wpływa istotnie na wartość ciśnienia wewnątrzgałkowego.

Nepafenak powinien być wprowadzony do terapii przed zabiegiem fakoemulsyfikacji zaćmy. Leczenie należy kontynuować odpowiednio długo, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia późnego obrzęku plamki. Według opinii Grupy Ekspertów Polskiego Towarzystwa Okulistycznego stosowanie nepafenaku w celu zapobiegania powstaniu pooperacyjnego obrzęku plamki po usunięciu zaćmy u chorych na cukrzycę jest celowe 

i zasadne. Zaproponowany przez ekspertów schemat stosowania nepafenaku w okresach przed- i pooperacyjnym może podlegać modyfikacjom w celu zindywidualizowania terapii.

Summary

Diabetic patients constitute a high risk group for developing macular edema after cataract surgery. 

Nepafenac (available as 0.1% and 0.3% chemical strength) is an innovative non-steroidal anti-inflammatory drug used in ophthalmology for the prevention of macular edema after cataract surgery. Along with its anti-inflammatory effect, nepafenac has some unique properties which distinguish it from other non-steroidal anti-inflammatory drugs. It is a prodrug activated to amfenac after it penetrates through the corneal layers to the aqueous humour and the ciliary body. Having electrically neutral molecules of lipophilic properties, nepafenac does not accumulate in the cornea and does not cause its degeneration. Additionally, it quickly achieves higher concentrations in the aqueous humour as compared to other non-steroidal anti-inflammatory drugs. Nepafenac shows high selectivity and activity against COX-2 isoform, the key enzyme implicated in inducing inflammation, which is the main cause of macular edema. Furthermore, nepafenac has the unique scleral and suprachoroidal distribution pathways. Finally, its effect on the intraocular pressure is none to negligible.

Nepafenac treatment should be initiated prior to cataract surgery and continued long enough to reduce the risk of late-onset macular edema. The Expert Group of the Polish Society of Ophthalmology consider using nepafenac in the prevention of postoperative macular edema in diabetic patients undergoing cataract surgery as expedient and reasonable. The proposed optimum pre- and postoperative treatment regimen can be modified for individualised therapy.

Wstęp

Cukrzyca stanowi obecnie istotny problem zdrowia publicznego w Polsce (1). W badaniu WOBASZ obserwowano jej występowanie u 7,4% mężczyzn i u 6,2% kobiet. Nieprawidłową tolerancję glukozy stwierdzono u 12,4% mężczyzn i u 6,9% kobiet. Spośród wszystkich chorujących na cukrzycę uczestników tego badania leczonych było 51,9% mężczyzn i 62,0% kobiet (2). Według raportu Międzynarodowej Federacji Cukrzycy (International Diabetes Federation – IDF) w 2011 roku w Polsce na cukrzycę chorowało około 3,1 mln ludzi, czyli 10,6% dorosłej populacji. W tym prawie milion osób (około 30% wszystkich chorych na cukrzycę) to chorzy niezdiagnozowani i nieleczeni, niemający zatem świadomości, że chorują (3). Prognozy opracowane przez IDF wskazują, że w 2040 roku liczba chorujących na cukrzycę w skali światowej zwiększy się o połowę w stosunku do stanu na rok 2015 (4).

Chorzy na cukrzycę – grupa podwyższonego ryzyka wystąpienia obrzęku plamki po operacji zaćmy

Chorych na cukrzycę zaliczamy do szczególnej grupy ryzyka rozwinięcia się torbielowatego obrzęku plamki (Cystoid Macular Edema – CME) po operacji zaćmy (5, 6). Ponadto u chorych na cukrzycę ze względu na zmiany występujące w obrębie oczu, w tym zmiany w komórkach receptorowych oraz naczyniach krwionośnych prowadzące do niedotlenienia siatkówki, i zaburzenia krzepnięcia krwi (7) oraz wyjściowo wyższe niż u osób zdrowych stężenie prostaglandyn (PG) ryzyko wystąpienia powikłań pooperacyjnych i pogorszenia widzenia jest zwiększone (8). Wyniki badań dowiodły, że głównym czynnikiem przyczyniającym się do rozwoju CME jest nasilony stan zapalny indukowany chirurgiczną ingerencją w tkanki oka. W efekcie tej ingerencji dochodzi do przebiegającej kaskadowo reakcji zapalnej zakończonej aktywacją PG, które powodują rozszerzenie naczyń krwionośnych i zwiększenie ich przepuszczalności, a zatem są bezpośrednią przyczyną powstania CME (9). Szczególne znaczenie w tym procesie odgrywa enzym COX-2, dlatego zahamowanie jego produkcji i aktywności jest priorytetowe w profilaktyce CME po operacji zaćmy u chorych na cukrzycę (10–14). 

Nepafenak na tle innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych – jego wyjątkowe właściwości

Nepafenak to innowacyjny produkt należący do grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) stosowanych w okulistyce do prewencji CME po operacji zaćmy (15). Nepafenak podobnie jak inne NLPZ oddziałuje przeciwzapalnie, lecz oprócz tego ma pewne odmienne właściwości. Lek aplikowany do oka w postaci prekursorowej ulega hydrolizie do postaci aktywnej – amfenaku, kiedy przeniknie przez warstwy rogówki do cieczy wodnistej i aparatu rzęskowego (16). Jego cząsteczka jest obojętna elektrycznie i ma właściwości lipofilne. Dzięki temu nepafenak nie akumuluje się w rogówce i nie powoduje jej degeneracji, a w cieczy wodnistej szybko osiąga stężenia wyższe niż inne NLPZ (13, 16–18). Ponadto nepafenak jest wysoce selektywny i aktywny wobec izoformy enzymu COX-2, a jednocześnie stosunkowo nisko aktywny wobec COX-1 (17, 18). Wyniki badań wskazują, że szlaki dystrybucji nepafenaku są odmienne od szlaków dystrybucji innych ocznych NLPZ, w przypadku nepafenaku są to szlaki dystrybucji twardówkowej i podnaczyniówkowej (19). Co więcej, nepafenak nie wpływa istotnie na wartości ciśnienia wewnątrzgałkowego (Intraocular Pressure – IOP) (20). Zdolność nepafenaku do inhibicji syntezy PG otworzyła nowe możliwości – lek można zastosować do leczenia schorzeń spowodowanych wysiękiem z naczyń, takich jak zapalenie przedniego odcinka gałki ocznej, oraz CME po operacji zaćmy (21).

Nepafenak jest również skuteczny w ograniczaniu bólu pooperacyjnego (22), a także w hamowaniu rozwoju wczesnej retinopatii oraz metabolicznych i fizjologicznych nieprawidłowości przyczyniających się do powstania i rozwoju chorób siatkówki u chorych na cukrzycę (23). Przytoczona charakterystyka nepafenaku jest zgodna z opisem wzorcowego leku, opracowanym przez Grupę Ekspertów PTO, który powinien cechować się: wysoką biodostępnością, dobrym przenikaniem przez rogówkę, bezpieczeństwem w okresie zabezpieczania przed wystąpieniem późnego CME, brakiem zdolności do akumulacji w przedniej części oka, wysoką aktywnością względem COX-2 oraz brakiem szkodliwego oddziałania na rogówkę.

Danych na temat efektywności nepafenaku w zapobieganiu wystąpieniu CME u chorych na cukrzycę i bezpieczeństwa leczenia nim dostarczają wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane nośnikiem badania z randomizacją, które przeprowadzono z udziałem dorosłych chorych na cukrzycę typów 1. lub 2. i rozpoznaną nieproliferacyjną retinopatię cukrzycową oraz wymagających operacji zaćmy (24, 25). Wyniki tych badań stały się podstawą do rejestracji leku Nevanac® (nepafenak), dostępnego obecnie w formie dwóch preparatów (o stężeniu 0,1% i 0,3%), we wskazaniu: zmniejszanie ryzyka pooperacyjnego CME związanego z zabiegiem chirurgicznego usunięcia zaćmy u chorych na cukrzycę (26, 27). 

Uzyskanie 3-krotnie wyższego stężenia nepafenaku w preparacie 0,3-procentowym w stosunku do formy 0,1-procentowej było możliwe dzięki zastosowaniu technologii tzw. liozolu – innowacyjnej formy koloidowej leku powstałej dzięki dodatkowi gumy guar (28). Forma żelowa charakteryzuje się zwiększoną akumulacją substancji czynnej. Dzięki temu może ona dłużej utrzymywać się na powierzchni rogówki, co zapewnia możliwość przetransportowania większej ilości substancji czynnej do komory przedniej i dalej do struktur wewnętrznych gałki ocznej. Obecność nepafenaku w różnych strukturach oka stwierdzono do 4–6, a czasami nawet do 8 godzin po aplikacji. W praktyce pozwoliło to na wprowadzenie dawkowania raz na dobę (27).

Efektywność nepafenaku w zapobieganiu powstawaniu pooperacyjnego obrzęku plamki po chirurgicznym leczeniu zaćmy u chorych na cukrzycę 

Nepafenak 0,1-procentowy (1 mg/ml)

Wyniki opisanego wcześniej badania (24) dowiodły, że w 30., 60. i 90. dniu od operacji zaćmy CME istotnie statystycznie częściej rozwinął się u chorych na cukrzycę stosujących nośnik niż u chorych na cukrzycę leczonych 0,1-procentowym nepafenakiem. Torbielowaty obrzęk plamki został zdefiniowany jako zwiększenie grubości plamki w centralnym subpolu („central subfield macular thickness”) o minimum 30% w porównaniu do grubości zmierzonej przed operacją (tab. I).


Ponadto w 14., 30., 60. i 90. dniu od operacji zaobserwowano, że średnie grubości plamki były istotnie mniejsze u chorych stosujących nepafenak niż u chorych stosujących nośnik (p<0,001 dla każdej sparowanej obserwacji). W porównaniu do okresu przedoperacyjnego średnia maksymalna zmiana grubości plamki podczas każdej z wizyt kontrolnych przewidzianych protokołem badania była istotnie statystycznie mniejsza u chorych przyjmujących nepafenak niż u chorych stosujących nośnik (średnia dla badanych z każdej z tych grup wynosiła odpowiednio 18,9±19,5 μm i 40,8±49,0 μm; p <0,001). Również średnia procentowa zmiana objętości plamki była istotnie mniejsza u chorych przyjmujących nepafenak niż u chorych stosujących nośnik (p=0,005 – obserwacja z 14. dnia od operacji, p<0,001 – obserwacja z 30., 60. i 90. dnia od operacji). 

Podsumowując, nepafenak rzadziej niż nośnik indukował CME, a zmiany grubości i objętości plamki po leczeniu nim były mniejsze (24). U badanych oceniano najlepszą skorygowaną ostrość wzroku do dali (distance Best Corrected Visual Acuity – distance BCVA). Wykazano istotne statystycznie różnice w liczbie chorych, u których distance BCVA zmniejszyła się o więcej niż 5 liter w 30. i 60. dniu od operacji (tab. II). 


W 90. dniu badania u 7 pacjentów z grupy leczonych nepafenakiem (5,6%) doszło do pogorszenia widzenia o więcej niż 5 liter w porównaniu do stanu sprzed operacji. U 4 spośród nich nie miało ono związku ze stosowaniem nepafenaku – wynikało ze zmętnienia tylnej torebki (n=2), powierzchniowego punktowego zapalenia rogówki (n=1) oraz krwotoku do ciała szklistego (n=1). Tych chorych zatem wykluczono z analizy i uzyskano wyniki istotne statystycznie (tab. II). 

Wniosków dotyczących skuteczności stosowania 0,1-procentowego nepafenaku w prewencji CME dostarczają również wyniki innych badań klinicznych (29–31). 

Naithani i wsp. (29) porównali wpływ 0,1-procentowego nepafenaku i placebo, stosowanych przez 4 tygodnie, na występowanie obrzęku plamki i ostrość wzroku u badanych poddanych zabiegom chirurgii witreoretinalnej (witrektomia pars plana), lecz nieobciążonych cukrzycą. Wyniki badania nie wskazywały, aby nepafenak wpływał na pogorszenie ostrości wzroku, ponadto wykazały brak różnic między średnimi grubościami plamki u chorych z obu grup w 4. i 8. tygodniu badania. Zaobserwowano różnice w ocenie stanu zapalnego w 1. dniu od operacji, mierzono go za pomocą skali SUN (Standarization of Uveitis Nomenclature), przyznano średnio 0,95±0,6 punktu pacjentom przyjmującym nepafenak i 1,78±0,7 punktu badanym stosującym placebo (p=0,002). 

Porównano oddziaływania na struktury powierzchni oka (rogówkę i spojówkę) i na film łzowy 0,1-procentowego diklofenaku i nepafenaku w tym samym stężeniu, okazało się, że nepafenak jest bezpieczniejszy oraz korzystniej wpływa na jakość filmu łzowego. Ostatnio opublikowane wyniki badania Kawahary i wsp. (30) dowodzą, że po podaniu fluoresceiny w oczach leczonych 0,1-procentowym nepafenakiem stwierdza się mniej wybarwień obszarów spojówki i rogówki (p<0,001) niż w oczach leczonych diklofenakiem. Co więcej, ocena parametrów jakościowych i ilościowych filmu łzowego (na podstawie testów Schirmera i Tear Break-up Time – T-BUT) oraz menisku filmu łzowego w oczach leczonych nepafenakiem była znacząco lepsza. W tym badaniu oba leki podawano w okresie okołooperacyjnym (podawano je przed zabiegiem w odstępach godzinnych – łącznie 3 razy) oraz przez 4 tygodnie od operacji. 

Miyake i wsp. (31) porównywali, jak 0,1-procentowy nepafenak i 0,1-procentowy fluorometolon (lek steroidowy), stosowane przez 5 tygodni od operacji zaćmy, oddziałują zapobiegawczo na powstawanie CME; bardziej skuteczny okazał się nepafenak. W 5. tygodniu od operacji zaćmy częstość występowania CME, mierzona za pomocą badania angiografii fluoresceinowej (Fluorescein Angiography – FA), wynosiła 14,3% w grupie leczonych nepafenakiem i 81,5% w grupie leczonych fluorometolonem (p<0,001). Poprawę ostrości wzroku w porównaniu do stanu sprzed operacji częściej obserwowano u leczonych nepafenakiem (80,0%) niż u leczonych fluorometolonem (55,2%) (p=0,0395). Porównywano również, u chorych nieobciążonych czynnikami ryzyka wystąpienia CME po operacji zaćmy, skutki leczenia 0,1-procentowym nepafenakiem stosowanym łącznie z 0,1-procentowym deksametazonem (lekiem steroidowym) do skutków leczenia samym steroidem (32). 

W odniesieniu do parametrów określających: zmiany objętości plamki mierzonej za pomocą optycznej koherentnej tomografii (Optical Coherence Tomography – OCT) w 3. i 6. tygodniach badania (p<0,001), odsetek badanych, u których obszar obrzęku przekraczał 10 μm w 3. tygodniu badania (p<0,0001) i w 6. tygodniu badania (p=0,02), średnią intensywność zjawiska tyndalizacji po 1. dniu od operacji (p=0,029), intensywność bólu w 1. dobie od operacji (p<0,001) oraz stopnie nasilenia dyskomfortu ocznego i fotofobii w okresie 3 tygodni od operacji (odpowiednio p=0,0058 i p=0,0052), u badanych z obu grup zaobserwowano różnice przemawiające na korzyść nepafenaku. 

Dodatkowo opisy serii przypadków (33, 34) oraz rezultaty przeprowadzonego z udziałem 39 pacjentów jednoośrodkowego badania klinicznego z randomizacją, w którym porównywano wyniki leczenia CME i cukrzycowego obrzęku plamki (Diabetic Macular Edema – DME) nepafenakiem, diklofenakiem, keterolakiem i bromfenakiem oraz kontrolnie placebo, potwierdzają wysoką skuteczność 0,1-procentowego nepafenaku (35).

Nepafenak 0,3-procentowy (3 mg/ml)

Zarówno Agencja Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA), jak i Europejska Agencja Leków (European Medicines Agency – EMA) uznały, że korzyści płynące z unowocześnienia technologii leku i zwiększenia stężenia substancji czynnej zapewniają przynajmniej identyczny efekt kliniczny. Ponadto potencjalnie umożliwiają znacznie lepszą współpracę terapeutyczną z pacjentem.

Podstawę do rejestracji preparatu Nevanac® 0,3% stanowiły wyniki dwóch badań (25, 36). Pierwsze z nich, opublikowane w 2014 roku, było prowadzone w grupie ponad 2000 pacjentów w Stanach Zjednoczonych oraz Europie (na Węgrzech, we Włoszech, Szwecji i Szwajcarii) (36). W badaniu tym porównano działanie preparatów Nevanac® 0,3% i 0,1% oraz podłoża pozbawionego substancji czynnej, które stosowano przez 14 dni po operacji zaćmy, w przypadku preparatu 0,1-procentowego 3 razy dziennie, a w przypadku preparatu 0,3-procentowego – 1 raz dziennie. Wyniki badania wykazały w pełni porównywalne działanie ograniczające stan zapalny dla obu stężeń nepafenaku. Po 14 dniach stosowania nepafenaku 0,1-procentowego brak stanu zapalnego stwierdzono u 586 z 811 pacjentów (70,0%), a w przypadku nepafenaku 0,3-procentowego – u 552 z 807 pacjentów (68,4%). Odsetek ten był statystycznie istotnie wyższy w porównaniu z grupami, u których stosowano sam nośnik (35,6% i 34,0% odpowiednio dla nośnika Nevanac® 0,1% i 0,3%; oba p<0,0001). Nie wykazano różnic w efektach przeciwbólowych nepafenaku 0,1-procentowego i 0,3-procentowego: odpowiednio 90,9% i 91,0% pacjentów deklarowało brak objawów bólowych. Oba preparaty były skuteczniejsze w redukcji bólu gałki ocznej w porównaniu z preparatami zawierającymi sam nośnik (56,1% i 49,7% odpowiednio dla nośnika Nevanac® 0,1% i 0,3%; oba p<0,001). 

Druga praca, opublikowana w 2017 roku, obejmowała dwa badania, spośród których pierwsze (Study 1) przeprowadzono w oparciu o 66 ośrodków zlokalizowanych w Stanach Zjednoczonych, krajach Ameryki Łacińskiej i Karaibach, drugie (Study 2) – w 73 ośrodkach położonych m.in. w Stanach Zjednoczonych, Europie i krajach Bliskiego Wschodu; oba w grupie około 600 osób (25). Analiza objęła pacjentów z retinopatią cukrzycową zakwalifikowanych do operacji zaćmy, u których stosowano 1 raz dziennie nepafenak 0,3-procentowy lub sam nośnik przez 90 dni po operacji. W pierwszym miesiącu badania wszystkim pacjentom podawano również steroid – prednizolon. 

U pacjentów stosujących 0,3-procentowy nepafenak w ciągu 3 miesięcy po operacji zaćmy zaobserwowano mniejszy odsetek przypadków obrzęku plamki w stosunku do grupy stosującej nośnik, zarówno w pierwszym (2,3% i 17,3% odpowiednio dla 0,3-procentowego nepafenaku i nośnika, p<0,001), jak i w drugim badaniu (5,9% i 14,3% odpowiednio dla 0,3-procentowego nepafenaku i nośnika, p=0,001), oraz w analizie łączonej (4,1% i 15,9% odpowiednio dla 0,3-procentowego nepafenaku i nośnika, p<0,001) (25). Wyniki pierwszego badania wykazały, że więcej pacjentów uzyskiwało poprawę ostrości widzenia w ciągu 3 miesięcy od operacji w grupie otrzymującej 0,3-procentowy nepafenak niż w grupie otrzymującej nośnik (77,2% i 67,7% odpowiednio dla 0,3-procentowego nepafenaku i nośnika, p=0,009). Drugie badanie nie wykazało jednak takich różnic (65,4% i 65,9% odpowiednio dla 0,3-procentowego nepafenaku i nośnika, p=0,888) (25). Podobnie przedstawiają się dane dotyczące pogorszenia ostrości widzenia po operacji zaćmy (25). W pierwszym badaniu odsetek pacjentów, u których ostrość widzenia uległa zmniejszeniu, był istotnie niższy w grupie stosującej nepafenak 0,3-procentowy w porównaniu z grupą stosującą nośnik (tab. III). W drugim badaniu nie wykazano statystycznie istotnych różnic pomiędzy tymi grupami (tab. III).


Bezpieczeństwo nepafenaku w zapobieganiu powstawaniu pooperacyjnego obrzęku plamki po chirurgicznym leczeniu zaćmy u chorych na cukrzycę

Nepafenak 0,1-procentowy

Singh i wsp. (24) w trakcie badania własnego nie odnotowali żadnych zgonów. Spośród wszystkich zgłoszonych ciężkich zdarzeń niepożądanych (Serious Adverse Events – SAEs) 13 zarejestrowano w grupie stosującej nośnik (były to: zastoinowa niewydolność serca, zamknięcie tętnicy wieńcowej i zapalenie trzustki), one wykluczyły z badania – przed jego zakończeniem – 3 pacjentów. Odnotowano też nieciężkie zdarzenia niepożądane (Nonserious Adverse Events – NSAEs), z powodu których z udziału w badaniu zrezygnowało 4 innych chorych, w tym 2 przypadki punktowego zapalenia rogówki (po jednym w każdej z badanych grup) zostały powiązane z zastosowanym leczeniem. Ogólnie uznano, że z leczeniem nepafenakiem miały związek 2 przypadki punktowego zapalenia rogówki oraz jeden przypadek uszkodzenia nabłonka rogówki. Dowiedziono również związku stosowania nośnika z jednym przypadkiem punktowego zapalenia rogówki. W badaniu nie zaobserwowano żadnych przypadków erozji rogówki, które stanowiłyby zdarzenia niepożądane szczególnej uwagi.

Wyniki badania wykazały, że nepafenak nie przyczynia się do powstawania uszkodzeń nabłonka rogówki (ocenianych na podstawie barwienia fluoresceiną) i wzrostu wartości IOP oraz nie oddziałuje niekorzystnie na elementy dna oka (siatkówkę wraz z plamką, naczyniówkę i nerw wzrokowy) i na komórki układu odpornościowego, nie wpływa także na powstawanie obrzęku rogówki ani zjawisk tyndalizacji.

Podsumowując, wyniki badania nie wykazały żadnych nowych istotnych klinicznie zagrożeń związanych z wydłużeniem czasu stosowania 0,1-procentowego nepafenaku do 90 dni, nawet u chorych na cukrzycę obarczonych podwyższonym ryzykiem wystąpienia powikłań ocznych (24). Należy pamiętać, że u pacjentów z oznakami uszkodzenia nabłonka rogówki należy natychmiast przerwać stosowanie nepafenaku i dokładnie kontrolować stan rogówki (26).

Wyniki innego badania, przeprowadzonego z udziałem pacjentów poddanych obuocznym zabiegom chirurgicznego usunięcia zaćmy, wykazały, że 0,1-procentowy nepafenak stosowany w czasie do 8 tygodni od operacji nie powoduje wzrostu wartości IOP (20).

Nepafenak 0,3-procentowy

W badaniu z 2014 roku, w którym porównywano działanie nepafenaku 0,1- i 0,3-procentowego, oceniono również działania niepożądane obu preparatów (36). Podczas badania na grupie obejmującej 2042 pacjentów zdarzenia niepożądane, które spowodowały przerwanie leczenia, zaobserwowano u 47 osób. Nie odnotowano żadnych zgonów, a SAEs wystąpiły u 7 pacjentów stosujących 0,3-procentowy nepafenak i u 3 pacjentów stosujących 0,1-procentowy nepafenak. Po 2 pacjentów w każdej z badanych grup leczonych nepafenakiem (0,3-procentowym i 0,1-procentowym) zrezygnowało z udziału w badaniu z powodu SAEs. W całej badanej grupie odnotowano 3 przypadki zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem, spośród których u jednego pacjenta z grupy otrzymującej 0,3-procentowy nepafenak zaobserwowano nadwrażliwość na lek, a u dwóch osób (po 1 osobie z grupy otrzymującej 0,3-procentowy nepafenak i nośnik dla 0,1-procentowego nepafenaku) zaobserwowano ból oka. Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono, że profil bezpieczeństwa preparatu Nevanac® 0,3% stosowanego 1 raz dziennie jest identyczny jak preparatu Nevanac® 0,1% stosowanego 3 razy dziennie.

W pracy z 2017 roku przedstawiono wyniki dwóch badań porównujących efekty uboczne działania 0,3-procentowego nepafenaku oraz samego nośnika (25). W pierwszym badaniu działania niepożądane związane ze stosowaniem leku zaobserwowano u 8 pacjentów (2,7%) z grupy otrzymującej 0,3-procentowy nepafenak oraz u 7 pacjentów (2,3%) z grupy stosującej nośnik. Odnotowano 4 przypadki działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leku w okresie obserwacyjnym po zakończeniu leczenia: zapalenie rogówki (1 pacjent z grupy otrzymującej 0,3-procentowy nepafenak i 2 pacjentów z grupy otrzymującej nośnik) i punktowe zapalenie rogówki (1 pacjent z grupy otrzymującej nośnik). W czasie badania odnotowano jeden przypadek śmiertelny w grupie otrzymującej nośnik (z powodu posocznicy). Dodatkowo w okresie obserwacyjnym po zakończeniu leczenia zmarło 4 pacjentów: 1 z grupy otrzymującej 0,3-procentowy nepafenak oraz 3 z grupy otrzymującej nośnik. Pozostałe ciężkie zdarzenia niepożądane wystąpiły przynajmniej jednokrotnie u 13 pacjentów. Przedwczesne zakończenie badania z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczyło 4 pacjentów (1,3%) stosujących nośnik, natomiast wśród osób leczonych 0,3-procentowym nepafenakiem takich przypadków nie odnotowano.

W drugim badaniu (25) działania niepożądane związane ze stosowaniem leku zaobserwowano u 6 pacjentów (2,0%) z grupy otrzymującej 0,3-procentowy nepafenak oraz u 8 pacjentów (2,7%) z grupy stosującej nośnik. Odnotowano 3 przypadki działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leku w okresie obserwacyjnym po zakończeniu leczenia: punktowe zapalenie rogówki (1 pacjent z grupy otrzymującej nośnik), odwarstwienie siatkówki (1 pacjent z grupy otrzymującej 0,3-procentowy nepafenak) i cukrzycowy obrzęk plamki (1 pacjent z grupy otrzymującej nośnik). W czasie badania odnotowano jeden przypadek śmiertelny w grupie otrzymującej nośnik (spowodowany niewydolnością serca). Dodatkowo w okresie obserwacyjnym przed rozpoczęciem leczenia zmarł 1 pacjent. Nie odnotowano żadnych zgonów wśród pacjentów stosujących 0,3-procentowy nepafenak. Ciężkie zdarzenia niepożądane wystąpiły przynajmniej jednokrotnie u 14 pacjentów (4,8%) leczonych 0,3-procentowym nepafenakiem i u 13 pacjentów (4,4%) stosujących nośnik.

W obu badaniach (25) żaden z odnotowanych przypadków śmiertelnych czy też przerwania leczenia z powodu wystąpienia efektów ubocznych nie był związany ze stosowaniem 0,3-procentowego nepafenaku lub nośnika. Nie wykazano znaczących różnic w wartościach IOP oraz w obrazie oka w lampie szczelinowej pomiędzy pacjentami stosującymi 0,3-procentowy nepafenak a nośnik (25). Podsumowując, stwierdzono, że profil bezpieczeństwa 0,3-procentowego nepafenaku stosowanego 1 raz dziennie przez okres 3 miesięcy po operacji usunięcia zaćmy u pacjentów z retinopatią cukrzycową jest w pełni porównywalny z profilem bezpieczeństwa 0,1-procentowego nepafenaku stosowanego 3 razy dziennie przez identyczny czas (25). 

Badania na modelu zwierzęcym

Afrashi i wsp. (37) w badaniu na modelu zwierzęcym udowodnili, że nepafenak podawany w iniekcjach doszklistkowych w dawkach od 0,3 do 1,5 mg nie jest toksyczny. Badacze nie stwierdzili żadnych zmian klinicznych w strukturze badanych oczu ani zmian w funkcji bioelektrycznej systemów czopkowego i pręcikowego mierzonych w badaniu elektroretinografii. Nie zaobserwowali także niekorzystnego wpływu nepafenaku na grubość siatkówki ani żadnych innych śladów toksyczności. Toksyczności nepafenaku w stężeniu 0,3% nie odnotowano również w innym badaniu przeprowadzonym na modelu zwierzęcym, w którym uwzględniono dodatkowo obciążenie cukrzycą (23).

Zalecany schemat stosowania nepafenaku

Leczenie nepafenakiem powinno się rozpoczynać przed zabiegiem fakoemulsyfikacji zaćmy i kontynuować odpowiednio długo, aby można było obniżyć ryzyko wystąpienia późnego CME. Jeśli terapia jest długotrwała, należy kontrolować stan rogówki (26, 27). 

Zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) leku Nevanac® 0,1% (26) stosowanie nepafenaku 0,1-procentowego w prewencji CME u chorych na cukrzycę powinno przebiegać wg następującego schematu:

• 1 kropla leku Nevanac® 0,1% podawana do worka spojówkowego chorego oka (oczu) 3 razy na dobę w dniu poprzedzającym zabieg,

• 1 kropla leku Nevanac® 0,1% podawana do worka spojówkowego chorego oka (oczu) 3 razy na dobę w dniu operacji oraz dodatkowe podanie na 30–120 minut przed operacją,

• 1 kropla leku Nevanac® 0,1% podawana do worka spojówkowego chorego oka (oczu) 3 razy na dobę przez okres do 60 dni od zabiegu.

Zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) leku Nevanac® 0,3% (27) stosowanie nepafenaku 0,3-procentowego w prewencji CME u chorych na cukrzycę powinno przebiegać następująco:

• 1 kropla leku Nevanac® 0,3% podawana do worka spojówkowego chorego oka (oczu) 1 raz na dobę w dniu poprzedzającym zabieg,

• 1 kropla leku Nevanac® 0,3% podawana do worka spojówkowego chorego oka (oczu) 1 raz na dobę w dniu operacji oraz dodatkowe podanie 1 kropli na 30–120 minut przed operacją,

• 1 kropla leku Nevanac® 0,3% podawana do worka spojówkowego chorego oka (oczu) 1 raz na dobę przez okres do 60 dni od zabiegu.

Możliwości modyfikacji schematu leczenia

Eksperci dopuszczają możliwość indywidualizacji schematu terapii za pomocą leku nepafenak, biorąc pod uwagę:

• cechy chorego takie jak: wiek, rodzaj cukrzycy, występowanie chorób towarzyszących, w tym nawracających zapaleń przedniego odcinka oka,

• charakterystykę przeprowadzonego zabiegu, w tym: rodzaj wszczepianej soczewki, rodzaj wszczepienia: do- lub natorebkowe, oraz występowanie powikłań śródoperacyjnych.

Eksperci zalecają stosowanie nepafenaku w oparciu o zmodyfikowany schemat:

• 1 kropla leku Nevanac® podawana do worka spojówkowego chorego oka 3 razy na dobę (Nevanac® 0,1%) lub 1 raz na dobę (Nevanac® 0,3%) 1–3 dni przed operacją,

• 1 kropla leku Nevanac® podawana do worka spojówkowego chorego oka 4 razy na dobę (Nevanac® 0,1%) lub 2 razy na dobę (Nevanac® 0,3%) w dniu operacji, w tym podanie 30–120 minut przed operacją,

• 1 kropla leku Nevanac® podawana do worka spojówkowego chorego oka 3 razy na dobę (Nevanac® 0,1%) lub 1 raz na dobę (Nevanac® 0,3%) przez okres 60–90 dni od zabiegu.

U pacjentów szczególnego ryzyka podawanie nepafenaku można rozpocząć już 1–3 dni przed operacją (38). Na podstawie wyników badania przeprowadzonego przez Singh i wsp. (24) eksperci stwierdzają, że w okresie pooperacyjnym nepafenak może być stosowany maksymalnie do 90 dni od zabiegu – zależnie od stanu miejscowego i w zmniejszającej się dawce. Ponadto wskazują, że można go stosować w połączeniu ze steroidami. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Okulistycznego w odniesieniu do leków steroidowych umożliwiają ich stosowanie w opiece pooperacyjnej – steroidy oddziałujące miejscowo mogą być stosowane przez 4 tygodnie (39).

W składzie obu dostępnych form nepafenaku znajduje się substancja konserwująca (chlorek benzalkoniowy). Ze względu na ograniczony czas stosowania leku (do maksymalnie 3 miesięcy), potencjalny negatywny wpływ tej substancji nie powinien być istotny. Jednakże, przy stosowaniu nepafenaku należy zwrócić uwagę na możliwość wystąpienia reakcji alergicznych u pacjentów uczulonych na chlorek benzalkoniowy.

Eksperci podkreślają, że w celu ułatwienia pacjentom stosowania się do zaleceń lekarskich można także rozważać stosowanie nepafenaku w preparacie o stężeniu 0,3-procentowym – 1 lub 2 razy dziennie. Przy stosowaniu nepafenaku 0,3-procentowego należy wziąć pod uwagę następujące aspekty. Preparat 0,3-procentowy charakteryzuje się podwyższoną lepkością w porównaniu z preparatem 0,1-procentowym, co może utrudniać prawidłowe podawanie leku w pierwszym okresie stosowania. Istotne jest zapoznanie pacjenta z prawidłowym sposobem aplikacji leku. Ważne jest również poinformowanie pacjenta o tym, że po podaniu nepafenaku 0,3-procentowego mogą występować przemijające zaburzenia ostrości widzenia. Z drugiej strony chwilowe niewyraźne widzenie może zostać wykorzystane jako wskaźnik poprawności aplikacji leku. Z uwagi na zolową formułę nepafenaku 0,3-procentowego możliwe jest wystąpienie tzw. precypitatów w obrębie brzegów powiek. Zmiany te znikają w miarę upływu czasu i nie wywierają negatywnego wpływu na tkankę.

Nepafenak 0,1-procentowy jest łatwiejszy w aplikacji, ale jego stosowanie jest kłopotliwe dla pacjenta ze względu na konieczność częstego podawania leku. Nepafenak 0,3-procentowy jest preparatem technologicznie bardziej zaawansowanym, który stosuje się raz na dobę, lecz możliwe są problemy z prawidłowym podawaniem leku przynajmniej w pierwszym okresie jego użytkowania. Ostateczną decyzję o wyborze preparatu (0,1-procentowy lub 0,3-procentowy) podejmuje lekarz w porozumieniu z pacjentem.

Warto pamiętać o tym, że do CME może dojść w wyniku oddziaływania innych mechanizmów patofizjologicznych, wówczas może być wymagane przeprowadzenie dokładnej diagnostyki różnicowej.

Podsumowanie

Według opinii Grupy Ekspertów Polskiego Towarzystwa Okulistycznego stosowanie nepafenaku (zarówno 0,1-procentowego, jak i 0,3-procentowego) w profilaktyce pooperacyjnego obrzęku plamki powstałego po chirurgicznym zabiegu usunięciu zaćmy u chorych na cukrzycę jest celowe i uzasadnione. Zaproponowany optymalny schemat stosowania nepafenaku w okresach przed- i pooperacyjnym może być modyfikowany w celu indywidualizacji terapii. 

Podziękowania

Autorzy dziękują firmie Proper Medical Writing Sp. z o.o. za usługi medical writing oraz pomoc w przygotowaniu publikacji.